Genética na Comunidade
Diferentes cariótipos
Rafael Machado e Michelle Susin
Embora a síndrome de Klinefelter seja classicamente caracterizada pelo cariótipo 47,XXY e essa seja a apresentação mais comum dos homens com SK (85% a 90%), existem ainda dois grupos apresentam cariotipagem diferente e são frequentemente classificados como portadores da síndrome: Os com aneuploidia múltipla (mais de dois cromossomos X) e os com mosaicismo. Essas diferenças cariotípicas geram diferentes consequências fenotípicas e, portanto, são causas da diferença de apresentação clínica entre os indivíduos portadores.
Aneuploidias múltiplas
As aneuploidias múltiplas do cromossomo X, como os cariótipos 48,XXXY, 49,XXXXY e ainda que alguns autores defendem que deveriam ser classificados dentro de outra síndrome, eles ainda somam de 3% a 8% das pessoas diagnosticas com SK. Esses indivíduos, no geral, apresentam um fenótipo mais extremo da síndrome, seguindo a progressão do número de cromossomos X a mais.
Isso se deve principalmente pelo maior efeito de aumento de dose conforme mais alelos são adicionados. Um portador do cariótipo XXXY, por apresentar três cromossomos X terá a dose, em um gene capaz de escapar a inativação de X, três vezes maior do que um indivíduo XY, devido a apresentar dois alelos produtores de proteínas (ou RNAs) a mais (Figura 1). Isso quando comparado a um cariótipo XXY, que apresenta apenas o dobro de dose de um homem XY, levará a um provável aumento das características clínicas da síndrome.
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Figura 1. Efeito do número de cromossomos X na dose dos genes que escapam inativação. Em (A) a dose normal de um gene exclusivo do cromossomo X em um homem XY, sendo representado a produção de proteína de cada alelo como 50%. Em (B) um indivíduo portador da síndrome de Klinefelter com cariótipo XXY, que por apresentar um X a mais apresenta o dobro de dose quando comparado com o XY, já em (C) um outro portador, mas agora com cariótipo XXXY, que por apresentar dois X a mais que o indivíduo XY, agora apresenta o triplo de dose desses genes quando comparado a (A).
Mosaicismo
Outra possível apresentação da síndrome é na forma de mosaico, onde uma parte das células possuem apenas um cromossomo X e um Y (cariótipo XY) outra parte das células apresentam um cromossomo X a mais (cariótipo XXY), ou seja, apenas algumas células desse indivíduo são XXY, dessa forma se diz que ele apresenta um cariótipo 46,XY/47,XXY. É estimado que aproximadamente 15% a 20% dos casos de Klinefelter são mosaicos, entretanto a prevalência real dessa apresentação pode ser ainda maior devido a menor sensibilidade (maior chance de falsos negativos) do exame de cariotipagem para diagnosticar esses indivíduos.
Isso ocorre pois a não disjunção ocorre durante a divisão do zigoto, após sua segunda divisão, sendo assim já foram formadas células XY capazes de se multiplicar e dessa forma não serão todas formadas a partir da célula XXY (Figura 2). A proporção de células XXY para células XY é variável e depende principalmente de qual momento da divisão zigótica em que ocorreu a não disjunção, sendo que, no geral, quanto mais tardio menor será a proporção de células XXY.
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FIGURA 2. Formação de mosaico 46,XY/47,XXY. A não disjunção ocorrendo durante a segunda divisão zigótica gerou uma célula XXY (em vermelho), porém devido a presença de outras células onde a divisão ocorreu sem problemas (células em azul) que já haviam se formado, apenas um menor grupo de células que apresentarão o cromossomo X extra, dessa forma gerando um indivíduo mosaico de cariótipo 46,XY/47XXY.
Em relação ao efeito do mosaicismo nesses indivíduos, em geral, acredita-se que eles apresentam um fenótipo mais favorável quando comparado com cariótipos 47,XXY. Entretanto apenas um estudo comparou homens 47,XXY com homens 46,XY/47XXY, observando que os portadores mosaico apresentaram maior volume testicular médio, menores níveis de LH (Hormônio Luteinizante), menores níveis de estradiol, maior contagem média de espermatozoides e menor presença de azoospermia (ausência de espermatozoides) entre esses indivíduos (14).